肝斑の治療
①遮光
皮膚毛細血管とメラノサイト間に色素沈着に関わる相互作用があると考えられていることから肝斑増悪のスパイラルを断つためにも遮光剤は重要です。SPFは30以上を推奨します。Fitzpatrick skin type Ⅳ〜Ⅵでは紫外線だけでなく、可視光線でも色素沈着が誘導されると報告があります。可視光線も遮蔽できる酸化亜鉛や二酸化チタン含有の遮光剤が推奨されています。
引用；Impact of long-wavelength UVA and visible light on melanocompetent skin
②刺激を与えない
顔面をゴシゴシ擦るような行為は血管を増生させ角層破壊につながり、結果的に血管を増生させ肝斑を悪化させます。洗顔料は洗顔石鹸など落ちやすいものを使用すること。効果が高く汗などで落ちにくい製品を選択すると洗顔時に強い刺激を加えてしまうため使用を控えましょう。
③トラネキサム酸 内服
トラネキサム酸（TA）を1回250mgとし1日3回内服します。1〜2ヶ月で効果が現れます。
①フィブリン分解抑制⇒出血抑制
②プロスタグランディン抑制⇒抗炎症，色素沈着抑制
トラネキサム酸は合成アミノ酸で抗プラスミン作用（抗線溶作用）によりフィブリンの分解による出血を抑制する一方でアラキドン酸の遊離や紫外線に暴露された表皮ケラチノサイトから分泌されるプロスタグランディンの生成を抑制する効果があります。これにより表皮細胞からのプロスタグランディン産生を抑制して血管増生やマスト細胞の浸潤を抑制 1)されることで抗炎症作用を発揮，表皮基底層におけるVEGFとendothelia-1(ET-1)の発現が抑制 2)されることでメラノサイトにおけるメラニン生成を抑制します。肝斑は紫外線により継続的な炎症作用が悪化因子となっているため抗炎症効果のあるTAが有効です。
引用；前田憲寿.B波紫外線による色素沈着生成メカニズムと色素沈着に対するt-AMCHA 外用の効果.FRAGRANCE JOURNAL(増刊),18:42-49,2003.
引用1)；Effect of tranexamic acid on melasma: a clinical trial with histological evaluation
引用2)；Efficacy and possible mechanisms of topical tranexamic acid in melasma
トランシーノ®︎の臨床試験
日本では1000mg/日や1500mg/日まど高容量で長期間内服しているケースもあるが、日本で行われた臨床試験ではTA750mg/日を8週間投与で十分な有効性を示しています。8週間以上については臨床試験をしていないので効果や有害事象については不明です1)。トランシーノ®︎服用中止後に肝斑が再発した場合、再投与により改善率が変わらなかったと報告されています。TA服用中しによる再発率については7.5％〜75％とさまざまであり正確なデータははっきししません2）。
引用1)；肝斑に対するDH-4243(トラネキサム酸配合経口薬)の多施設共同無作為化比較試験
引用2)；肝斑に対するトランシーノの製造販売後臨床試験(第IV相試験)
ただし，トランシーノ®︎は臨床試験が2ヶ月投与であったため厚生労働省が2ヶ月までの連続投与しか認めていません。この商品が2ヶ月までの連続投与としているだけに過ぎないので、トラネキサム酸自体の長期服用について危険というデータはありません。ただ安全というデータもありません。この臨床試験は非盲検であり，担当医判定と写真判定の相関関係が低いなど問題点がいくつか指摘されています。
750mg程度であれば副作用は少ないと考えられるので禁忌がなければ継続することを推奨します。超長期で内服するなら500mg/日で休薬期間なし。
④ビタミン内服
肝斑の患者さんにビタミンC 900mg/日とビタミンE 450mg/日の配合剤と単剤内服治療を行い、3ヶ月後の軽度改善以上は配合剤で69％、C単剤で50％、E単剤で60％でした。
2007年に多施設共同無作為化比較試験で、231人の肝斑に対し、1日トラネキサム酸750mg、L-システイン240mg、ビタミンC300mg、パントテン酸カルシウム24mg、ピリドキシン塩酸塩6mgの合剤と対照群としてトラネキサム酸（TA）を抜いたものを8週間内服する試験が行われ、スキーントーンカラースケールでトラネキサム酸投与群で改善率が60.3%、対照群で26.5%でした。これらの結果からTAはもちろん重要ですが、ビタミンも重要であることが証明されています。
引用；川島眞.肝斑に対するDH-4243(トラネキサム酸配合経口薬)の多施設共同無作為化比較試験.臨皮 2007;61:735-43.
シナール®︎:ビタミンC 200mg,パントテン酸Ca 3mg配合
ビフロキシン配合錠®︎:リボフラビン(B2)5mg,ピリドキシン(B6)10mg配合
以上のことから、
ビタミンCは許容上限量やbioavailabilityを考慮すると1日2000㎎，ビタミンEも同様に考慮すると1日150㎎、可能であればL-システイン240mg、ビタミンC300mg、パントテン酸カルシウム24mg、ピリドキシン塩酸塩6mgも併用すると良いでしょう。
⑤外用薬
①ハイドロキノン（HQ）
チロシナーゼ拮抗阻害作用によりメラニン合成を阻害とメラノサイトに対する細胞毒性効果を示します。肝斑治療における美白効果について最も研究報告が多く有効性も高いです。（※ただしHQは肝斑の病態を改善するわけではない。）
ハイドロキノンによるベンゾキノンは刺激が強く、接触性皮膚炎や紅斑反応などの皮膚刺激症状を生じる可能性があり、細胞毒性もあります。高濃度(5％〜)のもの長期間連続使用した場合の日光曝露による色素沈着は懸念されます。漫然と長期間使用しないことが大事です。ヘアカラーによる接触性皮膚炎の既往がある人は使えません。
通常はHQ 2〜5%として1日1〜2回使用します。長期使用するなら2.5％と低濃度としますがメンテナンス目的であれば、コウジ酸でも良いかと思います。トレチノインとの併用が推奨されています。レチノイド反応が強い場合はハイドロキノンのみとします。ハイドロキノンで赤みが出る場合はコウジ酸を用います。
②レチノイド（Tr）
トレチノイン（ビタミンA誘導体）で、皮膚に対して表皮角化細胞の分化促進（→表皮ターンオーバー促進→表皮メラニン排泄促進）、皮脂分泌抑制、線維芽細胞におけるコラーゲン合成促進などの作用があります。
・チロシナーゼ転写阻害作用
・メラノソームの転送抑制
・メラニン合成阻害作用
・表皮の剥離作用によりメラニン排泄効果
で美白効果を示します。原理上は最強です。
皮膚刺激症状は強いです。トレチノイン使用時は100％赤みや落屑が出現しますが、効果判定となる重要なサインです。炎症後色素沈着は14％程度の確率で出現、治療終了後は改善します。
レチノイン酸の外用と内服は2ヶ月以上連続で使用しないこと。これは長期的な継続使用により細胞内レチノイン酸結合タンパクの産生がレチノイン酸のシグナルによって誘導されるため耐性ができるからです。
トレチノインの濃度は0.05,0.1%,0.2%,0.4%で調整します。ただ0.1%で赤みや落屑がなければ0.2%に上げても効果がないことが多く0.04%にする方が良いことが多い。1クール目に使用した最後の濃度から2クール目は開始する。長期使用が見込まれるなら0.0125%の低濃度とします。
クール数を増やすことで治療効果は上がります。
③アゼライン酸
チロシナーゼ拮抗阻害作用によりメラニン合成を阻害します。
アゼライン酸は角質ピーリング効果があり、ハイドロキノンより皮膚刺激症状が強いと言われています。ただしレチノイドが使えない妊婦やA反応が強く出てトレチノイン外用が継続できない方の代替としても利用できます。
④ビタミンC
抗酸化作用、チロシナーゼ阻害作用によりメラニン合成阻害をします。
高濃度で使用してもハイドロキノンに比べるとチロシナーゼ阻害効果は低いと報告されています。また化学的に不安定で分解されやすいです。最近はビタミンC誘導体が開発されて安定しています。
⑤トラネキサム酸
効果については上記内服のところで説明しました。HQやTrで副作用が強く続けることができない場合の選択肢でよいでしょう。
⑥システアミン
補酵素Aの一部であるアミノチオールで還元作用を示します。詳しい作用機序は不明です。ハイドロキノンのような細胞毒性や皮膚刺激症状はありません。パーマ液の様な臭い匂いはあります。
⑦TCC(Triple Combination Creams）
ハイドロキノン5%、トレチノイン0.05%、フルオシノロンアセトニド0.01%の合剤です。メラニン合成前・メラニン合成過程・メラニン合成後の全ての過程で作用する効果を持ち、肝斑への効果は高いと言われています。副作用としては長期外用による皮膚萎縮があります。海外では治療の第一選択となっています。これら3つの配合剤をtriple combination creamと呼び肝斑における有効性と安全性について多施設二重盲検による臨床研究結果について数多く報告されています。
⑥ケミカルピーリング
外用剤を皮膚に塗布し化学変性による皮膚剥離と創傷治癒機転による表皮と真皮の再構築を促し、皮膚疾患の改善と若返り効果をもたらす治療です。
日本皮膚科学会ガイドラインでは肝斑に対するケミカルピーリングはグリコール酸（GA）、サリチル酸（SA）、乳酸（LA）、トリクロロ酢酸（TCA）のいずれも推奨度はC2（十分な根拠がないので現時点では推奨できない）です。
皮膚科学会では推奨度は低いものの、GAには表皮ターンオーバーの亢進、角化細胞におけるサイトカインネットワークへの関与、メラニン生成抑制、真皮線維芽細胞の活性化などの作用があることが示唆されています。肝斑病変部のメラニン生成抑制と表皮のメラニン排泄目的で肝斑にGAによるケミカルピーリングが使用されることが多いです。
引用；Chemical Peels in Melasma: A Review with Consensus Recommendations by Indian Pigmentary Expert Group
血管が増生しているタイプではピーリングの反応がむしろ強く出てPIH（炎症後色素沈着）をきたすことがあります。美白剤に対する接触性皮膚炎などで美白剤の外用が難しい症例やTA内服、HQやTCC外用での難治例の選択肢という位置付けが良いですが、ガイドラインから外されていることもあり、治療目的には行わないです。
⑦レーザー,IPL（Intense Pulsed Light）
肝斑は血管内皮細胞からメラニン生成を促進する因子が出ている病態であり、レーザーや光で血管内皮細胞に損傷を加えることで理論上は肝斑を改善させます。
引用；Effect of tranexamic acid on melasma: a clinical trial with histological evaluation
レーザーの注意点
老人性色素斑に行うような細胞壊死を伴うQスイッチレーザー照射を肝斑に行うことは原則禁忌です。痂皮が形成されて表皮の色素沈着部が除去された後の新生表皮は白く、一旦色素斑はなくなるが、その後数ヶ月の長期に渡って強い色素沈着が生じ、肝斑はかえって悪化するからです。
組織破壊を伴い炎症を惹起させる様な治療を行うと肝斑のメラノサイトは活性化して色素沈着が増強します。真皮浅層にメラノファージが沈着する複合型の肝斑ではピーリングや外用では効果がなくYAGレーザーを低フルエンスで照射するレーザートーニングが行われています。しかし肝斑が改善される一方、脱色素斑が生じたとの報告もあります。
目的はあくまでも肝斑に合併している多発老人斑を治療することで、肝斑の色素斑を取りきって美白にしているわけではないことを理解していただく（レーザーが肝斑部位に当たることで白斑のリスクは常にあるが、当ててはいけないと言うことでもないが、レーザーでも再発するため、あくまでも合併している老人斑の治療という認識）
レーザー,IPLのエビデンス
Cochrane,Embase,Medlineのデータベースを用いて2018年7月までに報告された9例つのランダム化比較試験で346例の患者が下記治療で検証されました。
CO2フラクショナル vs TCC（5%HQ+0.05%Tr+0.1%TACA）外用
CO2フラクショナル vs GAピーリング(70%GA)
YAGレーザー vs GAピーリング
YAGレーザー vs 20％アゼライン酸
YAGレーザー＋TA内服 vs YAG
YAGレーザー＋Jessner vs YAG
YAGレーザー＋IPL vs IPL
YAGレーザー（Nd+Er） vs YAG
Diode＋2%HQ. vsDiode
結果は患者満足度はレーザー療法が薬物療法より優れていました。さらにレーザーを他の治療と組み合わせることはさらに満足度が良かった。
短期間で肝斑の面積と重症度を改善させることができるが、根治できるわけではないこと、再燃しやすい点を考慮すると長期間の治療は推奨されません。
引用；Laser and laser compound therapy for melasma: a meta-analysis
Pubmedを用いて2018年10月までに”melisma”または”chloasma”と検索したランダム化比較試験を抽出したところ、113論文6897症例の肝斑治療の検討がされていました。IPLについて7論文、YAGレーザーについては12論文、ダイレーザーについては1論文、フラクショナルレーザーについては6論文、ピコレーザーについては2論文でした。
IPL＋4％HQ ＞IPL
IPL＋TCC（4%HQ+0.05%Tr+0.01%FAc）＞IPL
IPL＋TCC（4%HQ+0.05%Tr+0.01%FAc）＞TCC
IPL＋2％TA外用 ＞IPL
IPLフラクショナル＋YAG ＞IPL
IPLフラクショナル ＞IPL
IPLフラクショナルレーザー単独では色素沈着と再燃が見られるため有効ではないとされています。
以前より禁忌であるレーザ治療に関してQスイッチNd：YAGレーザー（1064nm）をはじめとしてピコ秒レーザートーニング治療が報告されています。ただし有効であるとの報告と脱色素斑や肝斑本来の色調が悪化する例もあり安易に施術はしない方がいいです。
これは肝斑の皮膚では基底膜障害が起こっており、メラノサイトが滴落しやすい状態にあることに由来します。つまり過度な照射によりメラノサイトを表皮下に落とし込むことで色素を表現できない点状の白斑に見えてしまうのです。
引用；肝斑に対するトーニング治療：1,064 nm（532 nm, 785 nm）ピコ秒レーザー
引用；Efficacy of 694-nm Q-Switched Ruby Fractional Laser Treatment of Melasma in Female Korean Patients
引用；Pendulous melanocytes: a characteristic feature of melasma and how it may occur
まとめると肝斑には内服療法と外用薬のみが長期的で安全性の高い治療となっているようです。
葛西 健一郎．エビデンスに基づく美容皮膚科治療．2019：vol.1:124:248
肝斑に対してのレーザー
肝斑にレーザーを照射すると、高フルエンスで照射した場合には、メラニンに反応し表皮熱傷となります。普通のしみであれば良いのですが、肝斑においては、上皮化の過程で炎症がさらにメラノサイトの活性化を誘導し悪化します。この事実から肝斑における高フルエンスでのレーザー照射は禁忌となっています。
しかしメラニン選択性が高くない1064nmのYAGレーザーを用い、痂皮形成しない程度の低フルエンスの照射を1〜4週間ごとに行うことで、肝斑が治るとされ、機器メーカーが積極的に過大広告と共に広めてしまったため、本邦では流行しています。ただし、痂皮ができない、つまりメラノサイトやメラノソーム含有ケラチノサイトが壊死しない程度のレーザー照射により少量のメラノソームが破壊されるため、実際に治療直後から色調改善効果が得られています。しかし肝斑の根本治療をしているわけではないため、表皮のターンオーバーサイクルの4週間後には必ず元に戻ることになります。そこで4週間より短い間隔で治療を繰り返し、色の薄い状態を維持しようとする商業主義的手法が流行しています。
さらにこのレーザートーニングは老人性色素斑を合併している場合に、老人性色素斑を肝斑と誤診して治療すると長期的には改善効果があるため、繰り返し治療することで効果を発揮すると言われ続けていた背景もあります。
確かに肝斑のシミは薄くすることがゴールであり、間違ってはいませんが、照射を繰り返すことで肝斑の場合は白斑形成などリスクもあるため、保存治療なしでのレーザートーニングを繰り返す行為はあり得ません。
まとめ
肝斑は光老化であり遮光が最も重要です。また真皮の線維芽細胞や血管内皮細胞が肝斑の病態形成に関与していることから、血管を標的とするダイレーザー（色素レーザー）やIPL（フォトフェイシャル）が病態の根本的治療に重要であると推察されています。トラネキサム酸が肝斑の治療に有効なのも血管に作用するからと考えられています。3種混合のTCC外用（HQ＋Tr＋ステロイド）などの美白剤治療がゴールドスタンダードですが本邦ではあまり行われていません。レーザー治療はこれらの治療でうまくいかなかった時のみ考慮すべきとされています。この中でも最も効果の高いのはパルス色素レーザーやIPLですが、その際に美白剤との併用が必要です。
治療の流れ
①遮光（日焼け止め外用or内服、サングラスなど）
②トラネキサム酸の禁忌がなければ750mg/日
内服不可であればL-システイン240mg（併用も可能）
超長期に内服するなら500mg/日
③ビタミン内服
ビタミンC 2000mg
ビタミンE 150mg
ビタミンB5 24mg(パントテン酸カルシウム)
ビタミンB6 6mg(ピリドキシン塩酸塩)
④イオン導入
ここまでは特に合併症が出ない治療です。
⑤トレチノイン・ハイドロキノン外用療法
トレチノイン0.05%〜をベビー綿棒で肝斑部分に塗布後
ハイドロキノンを顔全体に塗布する（塗りムラがないように）
（HQは局所でも可）
1クール目：Tr 0.1% 4週→4週休み
HQ0.4% 8週
2クール目：Tr 0.1% 4週→4週休み
HQ0.4% 8週
3クール目：Tr 0.1% 4週→4週休み
HQ0.4% 8週
※診察は1,2,4,6,8,10
※TrHQ療法終了後のメンテナンスはHQ→コウジ酸、Tr→AZA(±TA)
⑥トラネキサム酸クリームまたはビタミンC外用
Trの休薬期間に使ってもいい、発赤を伴う人には積極的に併用してもらいます。
上記ダウンタイムと合併症がほとんどない治療では効果がない場合下記治療を検討
ケミカルピーリング
イオン導入前に行う。低濃度のグリコール酸（10〜25％）
IPL・Dyeレーザー（またはレーザートーニング）
全部試したが全く反応しない方にのみ行う。ピコ秒レーザーを低出力で用いるレーザートーニング治療が有効との報告もあるが、脱色素斑や肝斑本来の色調が悪化する症例もあり、安易に施行しない方がいい。肝斑は真皮の線維芽細胞や血管内皮細胞が肝斑の病態形成に関与していることから、血管を標的とするIPLかDyeレーザーが優先順位としては高いだろう。
グルタチオン点滴
卵巣摘出術やホルモン療法後、接触性皮膚炎など、他の疾患により急に発症、悪化が見られた際の治療として考慮します。週に1回3ヶ月の治療後に評価する。
高濃度ビタミンC点滴
多くても月に1回程度で点滴も併用しても良い。高濃度ビタミンC点滴についてはこちら
